摘要 综述了生物医用钛及其合金材料的最新开发应用进展与市场状况；对我国目前应用生物医用钛及其合金方面存在的问题进行了初步分析；并对这一领域的发展前景进行了展望。
关键词 生物医用钛及其合金材料；生物相容性；弹性模量；骨整合
1 概述
生物医用材料是材料科学的一个重要分支，是用于诊断、治疗或替代人体组织、器官或增进其功能、具有高技术含量和高经济价值的新型载体材料，是材料科学技术中一个正在发展的新领域。生物医用材料对于探索人类生命奥秘、保障人类健康长寿做出更大贡献。
近10多年以来，生物医用材料及制品的市场增长率一直保持在20％-25％左右，预计未来10年-15年内， 包括生物医用材料在内的医疗器械产业将达到医药制品市场规模，成为21世纪世界经济的支柱产业。
在生物医用金属材料中，钛及其合金凭借优良的综合性能，成为人工关节(髋、膝、肩、踝、肘、腕、指关节等)、骨创伤产品(髓内钉、钢板、螺钉等)、 脊柱矫形内固定系统、牙种植体、牙托、牙矫形丝、人工心脏瓣膜、介入性心血管支架等医用内植物产品的首选材料。目前，还没有比钛合金更好的金属材料用于临床。发达国家和世界知名体内植入物产品供应商都非常重视钛合金的研发工作，推出了一系列新的医用钛合金材料，包括具有生物活性的钛合金仿生材料，在医用钛合金材料的表面处理方面也做了很多专利性的设计与开发，赋予医用钛合金材料更好的生物活性以满足人体的生理需要，从而达到使患者早日康复的目的。
世界人口近65亿，据不完全统计，伤残者接近4亿，肢体伤残者6000万，牙病患者20亿，目前生物材料器件植入者仅有3500万人，每年关节置换量约150万例，与实际需要置换者的数量相差甚远。因此，生物医用材料市场需求潜力巨大。而作为生物医用金属材料的首选，钛及其合金需求也将大增，因此加大医用钛合金材料的研发力度势在必行[1]。
2 生物医用钛及其合金材料的发展历程、最新进展及市场状况
生物医用钛及其合金材料的发展与应用经历了4个标志性阶段。
2.1 应用初期
50年代初，首先在英国和美国，商业纯钛被用来制造接骨板、螺钉、髓内钉和髋关节。由于接骨板在手术中需要塑形，以便贴敷断骨的生理解剖形状，所以直到现在，经过特殊加工处理的商业纯钛(IS05832-2)仍被用来制造接骨板及配套螺钉，如AO骨内固定植入物产品指定制造商瑞士马特仕公司(Mathys Medical Ltd.，Switzerland)生产的全系列AO钢板及螺钉，这是高强度钛合金所不能替代的。经临床发现，使用商业纯钛制造髓内钉及髋关节存在着明显的强度、刚度不足的问题。为避免内固定植入物的断裂失效，提高植入物的强度，在英、美、俄、日等国，出现了采用高强度Ti-6A1-4V(IS05832-2)合金替代纯钛材料。
2.2 发展阶段
Ti-6A1-4V合金本身也在发展，出现了具有高断裂韧性、低裂纹扩展速率、低间隙元素型Ti-6A1-4VELI高损伤容限钛合金，直到目前占80％以上钛合金植入物产品仍在使用这种合金。
虽然Ti-6A1-4V合金具有优异的性能，但由于V元素可引起恶性组织反应，可能对人体产生毒副作用，因而促使材料学家研究新的不含V的钛合金材料。自80年代，德国和瑞士的生物材料学家先后研制出Ti-5A1-2.5Fe和Ti-6A1-7Nb合金。这2种合金中，Ti-6A1-7Nb(IS05832?11)合金的临床应用更为成功01985年瑞 Sulzer医疗技术公司首先采用锻造Ti-6A1-7Nb-Protasu1100材料制造髋关节柄，并取得准产注册[2]，用于临床，市场反映良好，目前此类产品已被引入中国。瑞士Mathys 公司也采用Ti-6AI-7Nb合金制造非扩髓带锁髓内钉系统(包括胫骨、肱骨、股骨)及用于治疗股骨颈骨骨折的中空螺钉等。
2.3 提高阶段
20世纪90年代以采，在钛合金植入物材料方面，不断有关于A Ⅱ对人体存在潜在危害的报告，认为A1会引起骨质疏松和精神紊乱等病症，所以生物材料学家开始探索与研究不含V、A1的新型生物用钛合金。 其中研制成功并已被临床允许采用的合金有Ti-13Nb-13Zr合金(ASTM F1713-1996)、Ti。12Mo- 6Zr- 2Fe 合金 (ASTM F1813-1997)。
Ti-13Nb-13Zr合金是90年代初由美国科学家研发的低弹性模量、高强度、高韧性、高疲劳强度及良好生物相容性等综合性能良好的生物钛合金。与Ti-6A1-4V 相比，其弹性模量低30％，平面断裂韧性高20％(65MPa.m1／2)； 弯曲及剪切模量低30％-40％，在同种人体模拟体液中腐蚀率低40％。经冷、热加工后， 在保持高强度的情况下，模量可下降至50MPa，更接近于人体皮质骨[3]。目前，这种材料被国际知名牙科材料制造商用来制造牙种植体。
Ti-12Mo-6Zr-2Fe合金也是近年来被国际知名金属内植物制造商推崇的一种生物医用钛合金。这种合金具有较低的弹性模量、高强度、较高的断裂韧性( 90MPa.m1/2)，较好的耐磨性和优异的耐腐蚀性等，是一种综合性能良好的亚稳定p 型生物医用钛合金。与Ti-6A1-4V相比，其弹性模量低25％，材料的柔软性更好，断裂韧性高约80％(90：52)，还具有优异的机械性能：抗拉强度比Ti-6A1-4V高20 ％，抗疲劳强度高47％。全球最大的骨科专业集团公司之一??STRYKER 集团公司的下属公司Stryker Howmedica OSTEONICS(史赛克关节分公司)采用Ti-12Mo-6Zr-2Fe合金 (TMZFR BETA)制造 Howmedica Partnership 系统 ( 髋关节假体系统 ) 中的MeridianTMZF股骨柄，此系统在质量、功能和临床效果方面已达到骨科临床要求的最高标准??顶尖级。Stryker SPINE(史赛克脊柱分公司)还采用TiMoZrFe 合金制造颈椎前路钢板系统(REFLEX Anterior Cervical Hate)。以上2种产品已引进中国市场。
2.4 创新阶段
没有创新，就没有进步。近年来，在医用钛合金方面有很多创新成果。
(1)Ni-Ti形状记忆合金(NTSMA)的开发与应用
80年代初期，Ni-Ti状记忆合金成功田干骨科临床，引起骨科专家和临床医生的关注，并称之为“神奇金属”。这种功能材料具有奇特的形状记忆效应、超弹性、耐疲劳、耐磨损、耐腐蚀、生物相容性好。它是由56％(质量百分比)的Ni和44％(质量百分比)的钛组成。用于骨科临床的NTSMA的变形温度为0℃-5℃， 回复温度为37℃左右。用NTSMA材料固定骨折后，在体温或热盐水湿敷下升温而产生形状回复，但骨骼对材料回复产生了限制，这样在骨折断端产生一种动态、持续性质的加压力或钳夹力而达到固定骨折的作用。我国NTSMA材料的基础研究比国外晚，但在临床应用研究方面处于国际领先地位。2000年，在骨科内植入物方面，兰州西脉记忆合金股份有限公司，取得国家药品监督管理局的产品准产注册，促进了 NTSMA骨科内植物的临床应用。目前，我国已有3家企业注册生产NTSMA骨内固定装置，主要有骑缝钉、聚髌器、环抱钢板、Ni-Ti弓形记忆加压接骨器、髓内钉等产品[4]。
NTSMA还被用在介入性治疗上。介入性治疗是近10 年发展快速的一种先进非手术诊疗临床技术。这种技术通常是在X射线图像监视下，利用穿刺插管技术， 将特制的导线、导管、球囊或支撑支架沿血管或体内其它管腔输送到体内病变处就地治疗，具有创伤轻、痛苦小、风险小、省时、可靠、康复快等特点。介入性治疗材料包括支架材料和输送系统材料，其中支架材料首选NTSMAo近几年我国介入性治疗发展迅猛，年增长率保持在20％-30％，2002年接受介入治疗的患者已接近15 万例。目前，介入治疗所需材料主要依靠进口，已取得FDA认证进入中国市场的企业有 20多家。其产品质量、性能都优于国内产品，售后服务到位，但价格昂贵，约1.2 万元／件-1.6万元／件。主要供货商有美国JOHNSON&JOHNSON COMPANY CORDIS CO.，、美国MEDTRO NIG，INC、加拿大NUMED CANADA INC等；我国也有一些公司生产， 如北京四泰新技术开发公司、北京鑫泉公司、北京龙舟飞渡记忆合金应用研究所等。
此外，NTSMA还被用在牙科正畸治疗上，北京有色金属研究总院稀贵所(现北京有研亿金股份有限公司)生产的NTSMA牙弓丝，不仅在国内销售、应用，而且出口海外。
(2)多孔Ni-Ti(PNT)合金生物活性材料制造颈、腰椎间融合器(Cage)
加拿大BIORTHEX公司研制出采用多孔Ni-Ti合金专利材料ACTIPORETM 制造颈、腰椎间融合器用于骨科脊柱损伤的治疗。这种材料具有65％左右的空隙率，平均微孔尺寸215μm-230μm，具有生物活性，促进新生骨通过微孔与支架快速生长， 内部相互连接多方向的微孔产生毛细管渗透作用，促使血液、基本营养和骨髓进入椎体间融合器。这种金属植入材料弹性模量与松质骨接近，从而避免了应力遮挡效应，促进骨重建并对骨细胞的生长提供了良好的环境支持，骨生长细胞和营养渗透到相互连接的微孔加速了骨整合。这种椎间融合器的最大特点是不用植骨( 其它材料椎间融合器需要进行骨移植，使用自身髂骨)，植3.1年后，骨重建在融合器内部完成并与周围骨密度相匹配。经动物试验，PNT合金具有良好的生物相容性[5,6]。2000年，该产品取得CE认证，并在欧洲及部分亚洲市场开始销售。目前，正加紧进行更为严格的临床验证，从而申请美国FDA认证。该产品也有望近期引入中国市场。
(3)多孔钛合金制造人工髋关节假体
生物固定型(非骨水泥)人工关节是当前骨科领域专家、临床医生推崇的人工关节假体。它要求髋关节柄材料或表面具有生物活性，能诱导骨细胞生长，使关节柄与股骨髓腔界面产生骨整合，从而避免采用骨水泥固定带来的弊端，即长期使用后产生松动、下沉和脱位。因此，关节柄的部分阶段采用多孔钛合金材料将赋予假体生物活性，有助于柄与髓腔的骨性生理结合。 90年代末期，德国和日本的科学家成功利用定向凝固技术，以氢、氧、氮气为发泡气体制备出定向凝固多孔金属材料(即泡沫金属)。德国克鲁勃医疗技术公司 (Krupp，gb Implantat- Technologie GmbH)采用此项技术生产出多孔钛合金股骨柄假体。
(4)多孔钛合金涂层技术用于人工关节假体制造
制造生物固定型人工关节的另一种方法是在钛合金关节柄表面产生多孔。可将微小钛珠粒(微球粉末)烧结或采用等离子喷涂方法，将微粒烧结( 一般为双层或三层)或等离子喷涂在关节柄的部分表面，使其表面具有多孔性， 减少了植入物与骨弹性模量的差别，有利于骨细胞的生长和营养的递送，从而获得生理骨整合。如美国Exactech AcuMatchtm-A系列髋关节柄部近端采用直径为0.28mm的钛珠， 三维立体排列。烧结后，三排珠尺寸相加为0.84mm，孔隙平均尺寸为152μm，平均空隙率为35％，这表明在柄部烧结钛珠表面有35％的骨长入空间。
生物固定型关节假体(髋、膝关节)多数是采用多孔喷(钛微球粉)涂表面，如美国Zimmer公司、Exactech公司，台湾联合公司等。除采用钛合金珠粒(微球)等离子喷涂外，最近几年，美国Encore Medical Corporation发明了3DMatrixTM多孔喷涂技术。这种技术不是采用球形微粒，而是采用一种随机的三维异形微粒，微粒尺寸180μm-850μm，喷涂后表面孔径尺寸250μm-450μm，空隙率可达61％。临床研究表明：100μm-500μm的孔径尺寸最适合骨生长。这种先进的多孔喷涂技术，使假体柄表面具有更好的生物活性，提供了更好的骨生长界面。
(5)羟基磷灰石(HA)涂层技术用于钛合金人工关节制造
采用等离子喷涂技术，将关节假体柄的一部分喷涂羟基磷灰石(HA)涂层，也是制造生物型人工关节的方法之一。从结构上讲，人体骨本身就是成骨纤维与羟基磷灰石构成的天然复合材料。羟基磷灰石(Ca5(0H)(P04)3) 含有能与人体组织发生键合的羟基，其化学成分、晶体结构与构成人体组织的羟基磷灰石佩晶极为相似，植入人体硬组织后与骨的键合很好，并能诱导骨组织长入微孔，且组织反应轻微。植入数月后，在紧密配合的界面一般能达到骨性结合，已成为生物活性陶瓷中的首选涂层材料。
HA涂层与钛合金基体的结合强度是影响钛合金种植体临床使用效果的关键，只要涂层与基体间存在宏观界面，两者间的结合强度就不能令人满意。一般要求涂层与钛合金基体的结合强度不得低于40MPa，涂层厚度在150μm-200μm。涂层太厚，结合强度下降，涂层容易碎裂，因此，整个等离子喷涂工艺是由机器人操作的，以确保涂层厚度的均匀一致性。涂层包含微孔和较大的孔，并具有多孔性与随机性，微孔的孔径尺寸为3μm-5μm，较大孔的孔径尺寸为50μm-100μm。 孔径的大小可在扫描电镜下进行检测，与此同时HA必须保持连续的纯度(一般99.9％以上)和稳定的结晶结构。
国内外大多数关节产品制造商，均有采用这一技术制造的生物型钛合金人工假体柄。
(6)Al2O3陶瓷涂层技术用于钛合金人工关节制造
采用等离子喷涂技术将纯度99.8％的α?Al2O3微粉喷涂在髋关节假体柄 (柄体材料Ti6A14V)上，然后将其在液态C02中冷却，在其界面形成γ-Al2O3， 同时要求基体与A1203的结晶强度应不得小于20MPa，这也是制造生物型(非骨水泥)人工关节的方法之一。Al2O3陶瓷材料还被用来制造髋关节球头及髋关节臼的内衬。经过对使用上述材料制造的假体的死者做尸体解剖所观察到的以及其它方面的临床检测表明：A1203陶瓷材料的碎屑不会引起关节囊内滑膜组织的炎症反应， 也未见到滑膜增生和坏死现象。这种假体最适合年龄较小和手术后活动量较大的患者。由此可见，Al2O3陶瓷材料与人体组织生物相容性极好。Al2O3陶瓷材料还具有材料物理稳定性高、不发生生物性降解、材料表面具有极好亲水性、能有效形成水分子膜以减少摩擦力、硬度及疲。劳强度高、抵抗磨损能力比CoCrMo合金高30倍-40倍。意大利LIMA骨科器材公司、法国SERF医疗技术公司的关节产品，均采用这种制造方法与工艺。我国北京航空材料研究院百慕航材公司的关节产品，也采用了这种工艺。
(7)羟基磷灰石(HA)一玻璃一钛复合材料用于人工关节制造
90年代末期，日本材料科学家丸野重雄等研制出用于制造人工关节的新型生物医用钛合金复合材料。这种材料是以Ti-6A1-4V合金为基体， 选择与基体材料结合性良好、具有稳定生化性能与安全性能、与HA基本不发生反应，并与HA粉末粘结性能优良的玻璃粉末 (氧化铝硼硅酸系玻璃，即Al2O3-B2O5-SiO2，体积百分比约为85%，其余为玻璃修饰氧化物Na2O、K2O、Li2O、ZrO2及TiO2，玻璃粉末平均直径为17μm)，并将高纯度HA粉末与之混合涂覆在钛合金基体表面烧结而成含HA的玻璃钛复合材料。该材料研究的另一个关键是烧结复合层的热膨胀系数要低于钛合金基体，只有这样复合层与钛合金基体的接触界面因热扩散反应，才能生成致密、稳定、且与基体材料结合紧密的复合层。
采用HA-G-Ti复合材料制成的人工髋关节假体柄经初步临床验证， 证明是一种耐用性强、初期固定优良的廉价人工髋关节假体。复合层HA-G厚度可任意调节，生物相容性优良，HA-G复合层与基体结合性良好，尚未发现剥离、层裂。长期临床效果有待于进一步观察，因此这种材料也是一种极有市场发展潜力的生物医用钛合金材料[7]。
(8)钛及其合金表面阳极氧化着色处理用于骨科器材、整形外科及牙科。
对钛及其合金表面进行阳极氧化着色处理，就其功能性而言，在表面镀覆氧化膜提高了钛合金基体在人体环境下的耐磨性、耐腐蚀性和循环疲劳抗力。另外，表面的氧化膜也很大程度上解决了金属离子溶出问题，降低了细胞毒性，大大提高了植入体的生物相容性。对于其美观性，随着钛合金植入体种类、规格的逐渐增多，也给临床识别带来了麻烦。表面氧化膜的发色作为钛合金的特有属性，可以用于识别手术中不同规格、类别的植入件，方便手术操作。另外，由于钛的生物相容性耐腐蚀性好，质量轻，戴用舒适，钛作为义齿(种植牙)和整形外科修复体在临床的应用逐渐增多。人们对义齿的修复，已不仅强调咀嚼、发音和使用寿命等功能的恢复，对义齿美观的要求日益提高，义齿的色彩美能给人以视觉美感享受[8]。而在整形外科修复方面，这种优势就更加明显了。
钛表面氧化后显示不同颜色的原因是由于金属钛表面形成的氧化膜的主要成分是氧化钛，由这种成分构成的薄膜状物质是透明的，能强烈反射和折射光线。将钛在含氧气氛中加热，或对钛实施阳极氧化等处理时，钛表面就镀上一层厚几百A的氧化钛膜。如果光照射到镀覆了氧化膜的钛上，氧化膜表面的反射光线就会与通过透明氧化膜金属界面上反射的光线间发生干涉，从而显出各种美丽的干涉色[9]。随着氧化膜厚度的不同，钛表面能够显现出黄色、绿色、金色和粉红色等各种不同颜色。
钛的氧化着色主要有阳极氧化法、大气氧化法、化学处理法。此外还有等离子渗氮、氮离子注入、物理化学气相沉积等方法。
与钛的其他2种氧化着色法相比，阳极氧化法工艺简单、表面着色的色调丰富，而且色调容易控制等，所以该氧化法是一种最具发展前景的氧化着色技术。
骨内固定植入物及器械通常采用阳极氧化法做表面着色处理，其颜色有：金黄色、古铜色、宝石蓝、亮棕色、玫瑰红及雅绿色等。
3 我国生物医用钛及其合金的研发售市场应用现状及存在问题初步分析
3.1生物医用钛及其合金的研发、市场应用现状
自80年代中期以来，我国在医疗植入物方面，对镍钛形状记忆合金的临床与应用研究属国际先进水平，上海钢铁研究总院、天津市冶金材料研究所及北京有色金属研究总院稀有金属研究所联合当地的医疗专家和教授开发了很多医疗植入物产品。如：环抱钢板、髌骨爪、骑缝钉、髓内钉、人工关节、牙弓丝等产品。但直到2000年，首例镍钛形状记忆合金产品(来自兰州西脉记忆合金股份公司)才获得国家医药管理局准产注册。
我国虽然钛储量丰富，但在医用钛方面却相对滞后，无论在科研、设备、技术、工艺，还是在应用方面都无法与欧、美国家相比。1998年，天津市医疗器械工业公司骨科器械二厂首家取得国家医药管理局颁发的“钛质接骨板”、“钛质接骨螺钉”的试产注册，成为国内第一家钛植入物生产企业。该企业当年取得了很好的经济效益。在以后几年，钛植入物像雨后春笋般被国内医疗器械生产企业所生产。目前国内应用较好的企业有常州武进医疗器械三厂、常州康辉医疗器械有限公司等。但在具体使用过程中也发生了很多问题，如植入物疲劳折断、手术中塑形困难等，甚至发生了很多医疗纠纷，这当然与材料的选择有很大关系。
1992年，我国制定了外科植入物用钛及其合金加工材标准(GBl3810-1992) ，但合金种类很少。1997年，如上标准进行了修订，即GB/T13810?1997。但在实际使用中，外科植入物生产厂家并没有完全搞清这种材料的性能，材料生产厂也没有专用于外科植入物材料的内控标准，如国外外科植入物生产商通常采用的Ti-6Al-4VELI高损伤容限合金标准，目前国内还没有推广与应用。
在生物医用钛及其合金研制方面，北京有色金属研究总院的王桂生教授、宝鸡 有色金属加工厂的魏寿庸教授、西北有色金属研究院生物材料研究中心的李佐臣教授等做了很多有益工作和探索。
在Ti-6Al-7Nb合金的研制方面，从1996年开始，由国家医药管理局立项， 经北京有色金属研究总院、宝鸡有色金属加工厂及其协作单位共同努力，先后完成实验室研究及工业化试制。材料的化学成分、力学性能完全符合IS05832?11 规定，金相组织相当于ETYC2(European Titanium Products Technical Committee) 标准中的A4级， 符合ISO5832?11对微观结构的要求。该材料除小批试投外，1999年，宝鸡有色金属加工厂还向美国出口成品棒材十余t，创汇数十万美金[10]。该材料2001年通过专家鉴定，此项目同时获得2001年度中国有色金属工业科学技术奖一等奖。
目前，该材料已准备纳入国家标准骨接合用非有源外科植入物通用技术条件(GBl2417)修订版中。外科植入物用Ti-6Al-7Nb棒材国家标准也在拟订中。
3.2 存在问题
目前尽管很多植入物生产厂已将钛合金材料植入物作为产品开发的重点，医疗用钛数量在急剧攀升(相对自身而言)，但我国医疗用钛方面仍存在很多误区：植入物生产厂缺乏统一、高质量的内控用材标准，对材料牌号、性能缺乏科学认识，盲目认为凡是钛的，就是好的，导致出现由于产品材料原因而造成多例植入物在体内发生断裂失效，引起医疗纠纷的事件：
由于使用量的原因，材料生产厂考虑成本因素，只强调经济效益，忽视了社会效益。 国内材料生产厂尚未生产专供医疗使用的钛产品， 如欧美公司常用的 Ti-6A1-4VELI合金，包括型材，如弧型截面板条、小直径中空厚壁管材，关节锻造厚板等；
由于各种原因，我国对医疗用钛合金材料的研究与研制力度不够。钛合金植入物产晶的加工、表面处理工艺水平等都与世界先进国家相比差距很大；
虽然国务院设立了全国钛工业管理办公室，但由于医疗用材的特殊性，我国没有建立专门负责或协调医疗用钛方面研发、材料标准、材料质量控制、产品加工技术咨询、交流的专门分支机构或行业协会，缺乏统一的行业管理。
4 展望
(1)应注重研发低弹性模量，高耐磨性能、抗腐蚀性能及高断裂韧性，低裂纹扩展速率、高损伤容限，并具有优良生物相容性的生物医用钛合金材料；
(2)组成合金的配伍元素应以注重无毒元素的添加为前提，如主要添加无毒的“生物”金属元素，如Nb、Zr、Ta、Sn、Pt等；
(3)应努力提高我国生物医用钛及其合金加工材的质量水平，生产厂家要注重并满足医疗用钛的市场需求，材料的质量控制标准要与国际接轨，并加强材料的标准化工作；
(4)应加大材料的开发与研制力度，走材料研究院所或高等院校、材料生产厂及医疗研究机构、临床医学专家联合开发道路，集材料研制、生物相容性试验、临床医学验证于一体，加速开发有广阔应用前景的新型生物医用钛合金材料。
